El primer perro que tiene la oportunidad de vivir más años se llama Josie. Es una perra. Una american staffordshire terrier. Bueno, una mezcla. Tiene el pelo entrecano alrededor de los ojos. Es algo sutil, pero es claramente un síntoma de envejecimiento que traza sendos círculos alrededor de las cuencas oculares, como si llevara gafas. Si me preguntas a mí, te diría que esta perra ha tenido una vida activa, te diría que probablemente ha sido una perra muy complicada. A ver, ella no tiene la culpa, son doscientos años preparando a esta raza de perros para las peleas. Los american staffordshire terrier tienen una esperanza de vida de entre 12 y 14 años. Josie tiene diez años. Le quedan dos. Tic. Tac. Tú también lo escuchas, ¿verdad?
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Por: Rafael Galán
Donde eliminamos el hype de un plumazo y centramos tus expectativas nada más empezar el artículo.
“Te voy a decir exactamente lo que no vamos a tener: no vamos a tener perros que vivan treinta años, ni perros que vivan cuarenta, ni perros inmortales. No vamos a tener tampoco perros que no enfermen nunca, y por supuesto no vamos a tener perros zombis... ya sabes, esos perros verdaderamente viejos que tienen una calidad de vida pésima al final de sus vidas”, advierte sin un solo atisbo de ironía Céline Halioua, CEO de Loyal for Dogs, una de las dos startups estadounidenses más prometedoras en el desarrollo de fármacos que, si así lo confirman los ensayos clínicos todavía en curso, permitirán alargar la esperanza de vida saludable (vida útil, en la jerga de Silicon Valley) de los perros y, a largo plazo, de los humanos. Porque ese es el concepto tangible, realista, sobre el que trabajan ahora mismo los científicos y las startups que pueden ofrecer resultados a corto plazo. Y por corto plazo estamos hablando de menos de cinco años.
La otra empresa, una spin-off del laboratorio del genetista de la Universidad de Harvard George Church, es Rejuvenate Bio, y no, tampoco promete perros inmortales, ni perros zombis. Así que este es el plan: no se trata de poner en el mercado fármacos que permitan que los perros vivan más años, sino de diseñar medicamentos que eviten que mueran antes de las enfermedades derivadas del envejecimiento o de las enfermedades que acortan la esperanza de vida porque están sanos más tiempo. Parece lo mismo, pero no es lo mismo. Como todavía están en fase de ensayos clínicos, hay que esperar a los resultados, que llegarán entre 2023 y 2024. Y luego tienen que recibir la aprobación de las autoridades sanitarias. Lo sé, lo sé, todo esto no es nada sexi (tú querías leer el artículo de los perros inmortales, pero no, no es éste), no es lo que esperabas, pero es lo que hay, y, oye, es igual de apasionante. Lo bueno del plan es que, si funciona en perros, el siguiente paso somos los humanos.
La curva de la eterna juventud no existe
“Hay una forma muy gráfica de entender lo que buscamos. Piensa en un eje de coordenadas. Si el eje ‘y’ es salud y el eje ‘x’ es edad, hay una curva en la que tu salud empieza a descender progresivamente a medida que avanza tu edad. Al principio la curva es bastante plana, luego crece severamente hasta mediados de los 40, de los 50 y a mediados de los 60 y luego baja de forma brusca hasta la edad en la que muere cada persona. El objetivo de las técnicas terapéuticas y de los medicamentos que abordan [ahora mismo] el envejecimiento busca que esa curva se mantenga más regular en el tiempo. Se trata de mantener el estado saludable durante más tiempo”, continúa Halioua. “Perseguir la longevidad no es realmente lo que todo el mundo desea. Nadie quiere vivir más. Todo el mundo lo que quiere es más años saludables. [Piensa ahora en lo que nos decía Halioua de los perros zombis.] Si se puede revertir el estado de un animal a un momento anterior a una enfermedad, estará mejor y, en consecuencia, podrá vivir más tiempo o vivir más tiempo con salud”, apunta Noah Davidsohn, director científico y cofundador de la startup Rejuvenate Bio junto al genetista, ingeniero molecular y químico George Church. Davidsohn es el coautor de uno de los trabajos más significativos en el campo de la biología del envejecimiento: la efectividad de terapias génicas antienvejecimiento basadas en virus adenoasociados (AAV) para el tratamiento simultáneo de varias enfermedades relacionadas con la edad. En su estudio demostró, básicamente, que es posible atacar a la biología de la vejez en lugar de ir a por enfermedades una por una.
“La mayoría de los desarrollos de medicamentos en la actualidad se enfocan, por lo general y de manera estrecha, a una enfermedad en particular y no intentan interferir con ninguna otra parte del cuerpo, tejido, órgano, célula, mientras que nosotros estamos tomando una aproximación más holística con un mejor perfil de seguridad. Mediante el uso de genes asociados a la longevidad para la terapia, tenemos un perfil de seguridad sorprendente porque se colocan en un animal sano y lo hacen mejor y más saludable. Y en segundo lugar, persiguiendo un proceso más general como el envejecimiento, que es el factor subrayado o uno de los factores más subrayados de la mayoría de las enfermedades relacionadas con la edad, haciendo eso y no yendo a un tejido u órgano específico, como persiguiendo un problema en el corazón, o solo tratar un problema en el hígado… al buscar procesos de enfermedades subrayadas más comunes como, por ejemplo, el metabolismo, podemos no solo tratar una enfermedad específica, sino también hacer que el paciente sea más saludable”, me explica Davidsohn.
Donde explicamos qué hacen exactamente las empresas que están trabajando en fármacos que tienen el potencial de ver la luz antes de cinco años.
La compañía de Halioua, una locuaz y determinada tejana de 28 años afincada en San Francisco que dedicó un año entero, antes de montar este negocio, a tratar de descubrir, sin éxito, cómo se podía desarrollar un fármaco específico para el envejecimiento en humanos y llegó a la conclusión de que no se podía hacer sin mil millones de dólares que no tenía, está desarrollando desde octubre de 2019 dos fármacos. Uno está diseñado para mejorar el metabolismo de cualquier raza y edad y otro está dirigido a controlar los mecanismos que hacen que las razas de perros grandes envejezcan más rápido. ¿Te acuerdas de Josie? Josie es el primer perro en el ensayo clínico del LOY002, uno de los dos fármacos que ha desarrollado Loyal. Es el que trata de mejorar los últimos años de los perros más viejos... ya sabes, sin convertirlos en zombis. LOY002 se dirige a un mecanismo que, en ratones y humanos, ha mostrado una mejora notable en la función cognitiva y la mortalidad por todas las causas.
En el horizonte de 2026, junto al LOY002 hay otros tres productos concretos, con nombre y apellido, que pueden ver la luz en el mercado. No son sueños de laboratorio, sino investigaciones que ya han demostrado su efectividad en el laboratorio, que se han convertido en un fármaco que hay que probar, no una dosis experimental, y que están ahora ya en la fase de ensayos clínicos. Loyal tiene también el LOY001, el compuesto para tratar de igualar el proceso de envejecimiento en las razas de perros grandes. Loyal no quiere dar detalles sobre ninguno de sus compuestos, que insiste en que no tienen que ver con la rapamicina, hasta que se haya demostrado su efectividad en ensayos clínicos. LOY001 se dirige a un mecanismo celular que, según su hipótesis, hace que los perros de razas grandes envejezcan más rápido y tengan una esperanza de vida más corta en comparación con las razas más pequeñas. Rejuvenate Bio, por su parte, tiene, de momento, dos fármacos en pista de salida para ensayos clínicos. A diferencia de Loyal, no fabricarán ellos. Han llegado a un acuerdo con la farmacéutica animal Phibro para la manufactura y comercialización de los medicamentos. “Hoy pensamos en el envejecimiento como una desregulación de genes y proteínas que conducen a enfermedades relacionadas con la edad, como enfermedades cardiacas, obesidad, diabetes, etc. Cuando hablamos de revertir el envejecimiento o, más exactamente, de revertir los estados de enfermedad asociados con el envejecimiento, de lo que estamos hablando es de volver a regular los genes al estado saludable que tenían las personas cuando eran más jóvenes”, explica Davidsohn. El primer fármaco diseñado por Rejuvenate Bio, RJB-01, se dirige a los genes FGF21 y TGFßR2, y lo hace con un sistema de administración de virus adenoasociados para regular al alza el FGF21 y regular a la baja el TGFß1 para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca. La startup lanzó un estudio piloto de RJB-01 en la raza cocker spaniel, la raza de Dama en la película de Disney, para la enfermedad de la válvula mitral (MVD) en 2019, una enfermedad hereditaria en estos perros. Los ensayos clínicos comenzarán en 2023. Rejuvenate Bio tiene un segundo candidato, RJB-02, dirigido al gen FGF21 y la proteína Alpha-Klotho para la osteoartritis, aún en desarrollo preclínico.
Donde nos hacemos la pregunta obvia: ¿por qué los perros?
El hecho de que el mercado de los fármacos para perros mueva ahora 16 mil millones de dólares, según Verified Market Research, y que se prevea que en 2028 ascienda a 21 mil millones, explica el interés del capital riesgo por financiar startups a corto plazo, pero solo cuenta una parte de la historia. Dado que el envejecimiento humano tiene lugar a lo largo de varias décadas, estudiar la biología de ese proceso constituye un verdadero desafío (de tiempo y de recursos). Significa tener que rastrear la evolución de personas durante 50, 60, 70 años o más para poder sacar conclusiones. Los perros, en cambio, envejecen rápidamente. Tienes respuestas en menos de una década. Además, experimentan casi todos los deterioros funcionales y enfermedades derivadas del envejecimiento que experimentan las personas. Compartimos una biología del envejecimiento.
Eso por no hablar de que el alcance de la atención veterinaria en Occidente es paralelo a la atención médica humana en muchos sentidos. Y a eso hay que sumarle también que los perros de compañía comparten nuestros entornos, un determinante importante del envejecimiento y que, vaya, eso sí que no se puede replicar en ningún laboratorio. Estudiar perros tiene otras ventajas. Su diversidad genética, por ejemplo, los convierte en mejores modelos animales que las cepas endogámicas de ratones que se utilizan en la investigación sobre el envejecimiento y que pueden sesgar los resultados. “Los perros, además, son una progresión natural de los humanos, así que no perdemos tiempo ni esfuerzo trasladando esas terapias a los perros primero, porque necesitamos usar primero a perros como un paso preclínico para llegar a humanos. Se solapan las dos investigaciones”, explica Davidsohn. “Lo bueno de probar tratamientos con animales de compañía es que en un plazo de cinco años ya podemos tener respuestas. Eso no se puede hacer con humanos ahora mismo. En cinco años comenzaremos a tener información, por ejemplo, de si los intentos de las empresas que están trabajando en este campo pueden tener un impacto positivo en las vidas de los perros o de si funcionan los ensayos clínicos con rapamicina en perros. Y teóricamente no hay ninguna razón por la que no podamos incrementar la vida de los perros en un 30% o 40%. Lo hacemos de forma rutinaria en ratones de laboratorio y no hay ninguna razón científica por la que no podamos hacerlo en perros. Creo que pasará, lo que no sé es cómo será de rápido. Para eso quizá habrá que esperar una década. Depende de la financiación que se consiga, depende de cuántas empresas se interesen por ello”, apunta Matt Kaeberlein, codirector del Nathan Shock Center of Excellence in the Basic Biology of Aging y director del Healthy Aging and Longevity Research Institute de la Universidad de Washington. “Creo que es importante que quede claro desde el principio que los perros no van a vivir nunca tanto como las personas”, advierte Matt Kaeberlein. “En el campo del envejecimiento hay mucho aceite de serpiente. Tenemos que ser realistas. Hay dos claves. Existe una biología del envejecimiento y es posible modificarla en animales de laboratorio. Lo que no sabemos todavía es hasta qué punto va a ser eficaz fuera del laboratorio y hasta qué punto va a ser eficaz con humanos. Ahí es donde entran en juego los perros. Todo lo que se ha vendido hasta ahora como suplementos anti-envejecimiento no se ha demostrado que funcione. Hay que mantener a raya las expectativas”, defiende este científico. “El mercado de fármacos para perros moverá 21 mil 400 millones de dólares en 2028" Kaeberlein, un científico extremadamante locuaz y afable, también es el fundador y codirector del Dog Aging Project, una fundación sin ánimo de lucro que está realizando un ambicioso estudio longitudinal para analizar el envejecimiento biológico en más de 41 mil perros en EEUU, el estudio más ambicioso en este campo hasta la fecha, y que está llevando a cabo un ensayo clínico con rapamicina (un fármaco que ha demostrado que es capaz de prolongar la vida en levaduras, gusanos, moscas y ratones y que se utiliza en humanos para evitar que un cuerpo rechace un trasplante de órganos o médula ósea) en un grupo de 180 perros, cuyos resultados tendrá en 2026. Kaeberlein es consciente del hype y siempre que tiene la ocasión advierte de la proximidad léxica entre hype (‘expectativas exageradas’) y hope (‘esperanza’).
En 1999, Kaeberlein y su compañero de laboratorio por aquel entonces Mitch McVey descubrieron que la sobreexpresión de un gen concreto (que consiste en el cambio de genes en células envejecidas, en ese caso del gen SIR2) era suficiente para prolongar la vida útil de la levadura. Eso fue cuando apenas se sabía nada sobre la biología del envejecimiento. En las últimas dos décadas, Kaeberlein ha estado investigando, entre otras cosas, el mecanismo molecular detrás de la extensión de la vida a través de la restricción calórica. Ha investigado también el mTOR, que es una proteína presente en cada célula que ayuda a controlar varias funciones celulares, sobre la que no te debería estar hablando porque Kaeberlein cree que te voy a confundir más que a ilustrar. El mTOR controla, entre otras funciones, la multiplicación y la supervivencia de las células, y se ha demostrado en laboratorio de forma contundente que la inhibición del mTOR prolonga la vida útil de insectos, roedores y animales. Con saber eso, Kaeberlein cree que es más que suficiente. En 2006 Kaeberlein fue uno de los científicos que demostraron que el ayuno prolongaba la vida útil de los gusanos más que la restricción calórica. De todas formas, que se demuestre la eficacia en perros no va a eliminar el requisito de que se demuestre también en humanos. “Las agencias regulatorias, como la FDA en Estados Unidos, todavía van a querer que se demuestre la eficacia en humanos para aprobar un medicamento. Está por ver hasta qué punto ayuda que funcione en perros para que luego vaya más rápido la aprobación de estos tratamientos en humanos. Creo que ninguna. Aunque creo que sí puede ayudar a entender al público general cómo funciona, cómo pueden llegar a ser eficaces. Es más elocuente alargar la vida útil de un animal de compañía que a un ratón de laboratorio”, advierte también Kaeberlein.
Donde preguntamos qué pasa con la rapamicina.
La rapamicina es el fármaco que se utiliza en humanos para que los pacientes no rechacen los trasplantes de órganos o médula ósea y con el que está haciendo un ambicioso ensayo clínico el Dog Aging Project. En laboratorio se ha demostrado ya en la última década que la rapamicina prolonga la vida útil de levaduras, gusanos redondos, moscas de la fruta y ratones. La rapamicina está arrojando también, por el momento, datos positivos en perros, pero todavía no en una proporción para poder sacar conclusiones. No hay resultados concluyentes. En un pequeño estudio del Dog Aging Project con solo veinticuatro perros, escáneres cardíacos revelaron, por ejemplo, que los perros que habían recibido rapamicina mejoraron su función cardíaca en comparación con los perros que habían recibido un placebo. La muestra no es significativa. Por eso el Dog Aging Project comenzó a trabajar en un ensayo de rapamicina más ambicioso y a más largo plazo. Dentro de cuatro años sabremos más. “De momento, solo se puede hablar de los resultados en ratones”, asegura Kaeberlein. “Y en el caso de los ratones los resultados son impresionantes. Es más, en el caso de los ratones se llega a extender la esperanza de vida en un 25%. En unos casos retrasa y en otros detiene el declive vinculado al envejecimiento en todos los tejidos que se han analizado. Así que en el laboratorio y con animales es una forma muy potente para abordar la esperanza de vida saludable y la esperanza de vida. Creo que la pregunta clave ahora es saber hasta qué punto va a ser igual de eficiente fuera de los laboratorios. Y todavía no lo sabemos. Y es por eso por lo que todavía se están haciendo ensayos clínicos. Hay que hacer todavía ensayos doble ciego”, dice Kaeberlein, que espera tener resultados en 2026. En este campo hay que ser siempre cautos. Hay muchos matices. Fíjate, por ejemplo, que hablando de la rapamicinia, el equipo de María Blasco en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas descubrió en 2020 que en ratones con telómeros cortos, en lugar de alargar su vida, hacía que envejecieran un 50% más rápido.
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